INTRODUCTION Non-specific mental retardation is defined by the absence of somatic, neurological, biochemical or behavioural features that characterise a particular clinical variant and accounts for a large percentage of cases of X-linked mental retardation (XLMR). Genetic linkage studies showed it to have a high rate of genetic heterogeneity. DEVELOPMENT. To date, genetic linkage studies or the characterisation of chromosomal rearrangement in patients have allowed 22 different genes to be identified. Some of the most notable of these are the genes responsible for syndromic forms, such as RPS6KA3, ARX, JARID1C, XNP or MeCP2, in which the mildest mutations, with a certain amount of functional activity, cause non-specific retardation. The proteins these genes code for are directly or indirectly involved in regulating the expression of other genes. Moreover, genes such as OPHN1, PAK3, ARHGEF6, FGD1 or TM4SF2 code for proteins that interact with rho GTPases, and play a role in the transmission of signals that regulate the development of axons and dendrites. Other types of functions of the known genes include establishing and modulating synapses (DLG3, IL1RAPL, NLGN4X, GDI1), regulating transcription (ZNF41, ZNF81, PQBP1) translation (FTSJ1), and fatty acid metabolism (FACL4), etc.

CONCLUSIONS Each gene that has been identified only accounts for a minor fraction of the total amount of XLMR, and even if taken together they still do not explain half the cases of non-specific XLMR. The number of XLMR genes is expected to rise in coming years with the development of new techniques that will facilitate diagnosis and genetic counselling in the relatively near future.

Introducción El retraso mental inespecífico se define por la ausencia de rasgos somáticos, neurológicos, bioquímicos o conductuales que caractericen una variante clínica concreta, y supone una elevada fracción del retraso mental ligado al X (RMLX). Los estudios de ligamiento genéticos demostraron su elevada heterogeneidad genética.

Desarrollo Mediante estudios de ligamiento genético o la caracterización de reordenamientos cromosómicos en pacientes, actualmente se han identificado 22 genes distintos. Entre ellos, destacan genes responsables de formas sindrómicas, tales como RPS6KA3, ARX, JARID1C, XNP o MeCP2, en los que las mutaciones más leves, con cierta actividad funcional, causan retraso inespecífico. Las proteínas codificadas por estos genes se implican directa o indirectamente en la regulación de la expresión de otros genes. Por otra parte, genes como OPHN1, PAK3, ARHGEF6, FGD1 o TM4SF2 codifican para proteínas que interaccionan con rho GTPasas, y participan en la transmisión de las señales que regulan el desarrollo de axones y dendritas. Otros tipos de funciones de los genes conocidos incluyen el establecimiento y modulación de las sinapsis (DLG3, IL1RAPL, NLGN4X, GDI1), regulación de la transcripción (ZNF41, ZNF81, PQBP1), de la traducción (FTSJ1), metabolismo de los ácidos grasos (FACL4), etc.

Conclusiones Cada gen identificado sólo justifica una fracción minoritaria del total del RMLX, de modo que en conjunto no alcanzan a explicar la mitad del RMLX inespecífico. Se asume que el número de genes RMLX aumentará en los próximos años mediante el desarrollo de nuevas técnicas, que facilitarán el diagnóstico y asesoramiento genético en un futuro más o menos lejano.